نقش سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK) در دفاع میزبان در برابر HPV

زنانی که رابطه جنسی دارند، تقریباً ۸۰٪ از آن‌ها در معرض خطر ابتلا به ویروس پاپیلومای انسانی (HPV) قرار دارند. عفونت HPV به تنهایی به طور مستقیم منجر به سرطان دهانه رحم نمی‌شود. اما عوامل دیگری مانند سیگار کشیدن، مصرف بلندمدت داروهای ضدبارداری خوراکی، بیماری‌های مرتبط با اعضای تناسلی و سیستم ایمنی ضعیف، عوامل قدرتمندی هستند که به تشکیل سرطان کمک می‌کنند. ویروس‌های HPV با خطر کمتر باعث تشکیل زگیلک‌ها در اعضای تناسلی و لکه‌های پیش سرطانی با درجه کمتری می‌شوند. برای بیشتر بیماران مبتلا به HPV (90٪) حداقل سه سال زمان لازم است تا بدن به کاملترین پاسخ ایمنی خود برسد و ویروس را از بین ببرد. وقتی سیستم ایمنی بدن بیمار با ریسک بالا از نوعی HPV مهار شود یا ژنوم ویروس در DNA میزبان جاسازی شود، تنظیم غیرطبیعی چرخه سلولی رخ می‌دهد و سرطان به دنبال آن رخ می‌دهد.

داده‌های کلینیکی نشان می‌دهد که درمان انتقال انتخابی بر اساس سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK) قوی برای بیماران سرطانی موثر واقع می‌شود. این مقاله با هدف پیشگیری و کنترل سریع ویروس پاپیلومای انسانی (HPV) که باعث سرطان دهانه رحم می‌شود، مکانیسم‌های نظارتی HPV بر روی سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK) را به طور خلاصه شرح داده و نقش مهم القای مصنوعی سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK) در عفونت اولیه HPV را نشان می‌دهد.

نقش سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK) در سیستم ایمنی ذاتی

سلول‌های کشنده طبیعی ابتدا در بافت لنفوئید اصلی مغز استخوان ایجاد می‌شوند و در آنجا تحت انتخاب مثبت و منفی قرار می‌گیرند تا سلول‌هایی که خود را هدف قرار می‌دهند از بین بروند. پس از بلوغ، آن‌ها به بافت‌های لنفاوی ثانویه منتقل می‌شوند تا به بلوغ نهایی برسند.

سلول‌های طبیعی کشنده (سلول‌های NK) بالغ، دارای گیرنده‌های تحریکی و مهاری هستند که فعالیت این سلول‌ها را کنترل می‌کنند. برای مثال، گیرنده‌هایی مانند ایمونوگلوبولین (KIR) و NKG2D، که عمدتاً در سطح سلول‌های بنیادی کشنده وجود دارند. بیش از ۲۰ گیرنده فعال‌کننده شناخته شده است که تشخیص عملکرد پروتئین‌هایی را که معمولاً در سطح سلول‌ها وجود ندارند، بر عهده دارند. از سویی دیگر، گیرنده‌های مهاری به طور عمده پروتئین‌های MHC I خود را تشخیص می‌دهند. دلیل این امر این است که بسیاری از ویروس‌ها با کاهش سطح پروتئین‌های MHC کلاس I به استراتژی‌های فرار از سیستم ایمنی پناه می‌برند، به این معنی که سیستم ایمنی بدن قادر به تشخیص آنتی‌ژن‌های ویروسی آن‌ها نمی‌باشد.

به طور کلی اگر تعادل بین سیگنال‌های مهاری و تحریکی وجود داشته باشد، سیگنال‌های مهاری بر سیگنال‌های تحریکی غلبه می‌کنند و سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK) فعال نمی‌شوند. به این معنی که سلول خودی کشته نمی‌شود. اما اگر به دلیل کاهش MHC I بر روی سطح سلول یا یک سیگنال فعال‌سازی بالا به دلیل افزایش تولید لیگاندهای استرس، سیگنال‌های مهاری کمی وجود داشته باشد، سلول کشنده طبیعی (سلول NK) فعال می‌شود.

پس از فعال شدن سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK)، گرانول‌های لیتیک آن‌ها که حاوی ماده شیمیایی سیتوتوکسیک هستند، در سلول‌های آلوده قرار می‌گیرند. سیناپس ایمونولوژیکی قبل از آزاد شدن پرفورین‌ها و گراننزیم B بین سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK) و سلول آلوده تشکیل می‌شود. پرفورین‌ها منافذی را در غشاء ایجاد می‌كنند كه اجازه می‌دهد گرانزیم B آنزیم القاء مرگ را وارد سلول كند و باعث القاء آپوپتوز با واسطه كاسپاز و در نتیجه مرگ سلول شود. همچنین، سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK) فعال شده سیتوکین‌ها (IFN-γ و TNF-α) را تولید می‌کنند. سیتوکین‌ها اعضای دیگر سیستم ایمنی را به کار می‌گیرند و پاسخ به دست آمده را فعال می‌کنند.

سلولهای کشنده طبیعی(سلولهای NK) و ویروس پاپیلومای انسانی

واکسن Cervarix بطور غیرمستقیم سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK) فنوتیپ عملکردی را از طریق سلول‌های دندریتیک با بیان IL-15 و فاکتور نکروز تومور (TNF) -α تحریک می‌کند. واکسن HPV مجاز دیگری برای سرطان دهانه رحم، Gardasil، تأیید شده است که باعث افزایش تعداد سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK) و تنظیم افزایشی سطح بروز گیرنده‌های آن از جمله NKG2D ، NKp30 و NKp46 می‌شود که نشان می‌دهد عملکرد سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK) پس از واکسیناسیون بهبود می‌یابد. در عمل، روش‌های درمانی مبتنی بر سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK) در مقایسه با سلول‌های T اقتصادی‌تر است. برخی از محققان از سلول‌هایی که از نظر ژنتیکی با سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK) مرتبط هستند، برای جلوگیری از عود کارسینوم کبدی پس از پیوند کبد استفاده می‌کنند. در آلمان، ایمونوتراپی انتخابی سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK) در آزمایش‌های بالینی بر روی بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیر کوچک اعمال شده است.

سلول‌های کشنده طبیعی (سلول‌های NK) به طور سنتی در دسته‌بندی سلول‌های لنفوسیتی ذاتی قرار می‌گیرند، زیرا در برنامه‌ریزی سلولی شرکت نمی‌کنند و بعد از تحریک توسط پاتوژن‌ها، گیرنده‌های خاص آنتی‌ژن را تولید نمی‌کنند. اما مطالعات اخیر نشان می‌دهند که سلول‌های کشنده طبیعی (سلول‌های NK) ویژگی‌هایی مشابه حافظه دارند. به عبارت دیگر، آنها به طرز مشابهی با سلول‌های کشنده طبیعی (سلول‌های NK) معمولی عمل می‌کنند. برای مثال، هنگامی که بدن با ویروس‌های مختلف مانند سیتومگالوویروس، ویروس هانتان و ویروس چیکونگونیا آلوده می‌شود، تعداد سلول‌های کشنده طبیعی (سلول‌های NK) مثبت برای گیرنده NKG2C به شدت افزایش می‌یابد. این سلول‌ها نسبت به سلول‌های کشنده طبیعی (سلول‌های NK) عادی، مقدار بیشتری از پروتئین IFN-α تولید می‌کنند که برای از بین بردن سلول‌های آلوده استفاده می‌شود.

برای بررسی بیشتر، محققان سلول‌های کشنده طبیعی (سلول‌های NK) مثبت برای NKG2C را از سرم بیماران مبتلا به CMV (سیتومگالوویروس) و CMV− جدا کردند و به صورت جداگانه به گیرندگان عفونت CMV تزریق کردند. نتایج نشان داد که سلول‌های NK مثبت برای NKG2C که تحریک شده بودند، نسبت به سلول‌های NK غیرتحریک شده، قوی‌تر عمل می‌کنند. این نتیجه نشان می‌دهد که حساسیت زودرس باعث ایجاد سلول‌های حافظه NK می‌شود. همچنین در شرایط آزمایشگاهی، اضافه کردن سیگنال‌های IL-12، IL-18 و IL-15 به محیط کشت سلول‌های NK، فنوتیپ سلول‌های حافظه NK را القا می‌کند.

علاوه بر این، بلوغ سلول‌های کشنده طبیعی (سلول‌های NK) تحت تأثیر ژنتیک قرار می‌گیرد. تولید IFN-γ، پرفورین و آنزیم‌های گرانول نیز تحت تأثیر وضعیت متیلاسسلول‌های کشنده طبیعی (سلول‌های NK) قرار دارد. چندین مولکول انتقال سیگنال و عوامل رونویسی ژنی مرتبط با سلول‌های حافظه NK نیز تحت تأثیر وضعیت متیلاسیون سلول‌های کشنده طبیعی (سلول‌های NK) قرار می‌گیرند. در واقع، تعدادی از این مولکول‌ها و فاکتورهای رونویسی پروموتر سلول‌های حافظه NK پس از عفونت سیتومگالوویروس به شدت متیله می‌شوند و سطح تولید آن‌ها نسبتاً کاهش می‌یابد.

در کل، تحقیقات اخیر نشان می‌دهند که سلول‌های کشنده طبیعی (سلول‌های NK) به طور مشابه با سلول‌های حافظه عمل می‌کنند. آن‌ها قادر به تشخیص و حفظ حافظه از عفونت‌های قبلی هستند و در مقابل عفونت‌های آینده دارای واکنش بهتری می‌باشند. درک این ویژگی‌های سلول‌های کشنده طبیعی (سلول‌های NK) می‌تواند در توسعه و بهبود روش‌های درمانی و واکسیناسیون در برابر عفونت‌ها کمک کند.

تحقیقات در مورد سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK) در مقایسه با سایر سلول‌های ایمنی هنوز ناکافی است. بهبود عملکرد بیولوژیکی معتبر سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK) در مراحل اولیه ضایعه موضعی دهانه رحم برای مقاومت به HPV بسیار مهم است. با وجود همه پیشرفت‌هایی که تاکنون حاصل شده است، ممکن است ندانیم که آیا بین زیرگروه‌های پرخطر و کم خطر در تنظیم سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK) تفاوت وجود دارد یا خیر؟ آیا امکان تولید واکسن اختصاصی HPV از نوع خاص وجود دارد؟ این یک مسیر احتمالی برای تولید واکسن در آینده است و مطمئناً روش‌های جدید پیشگیری و درمان HPV را کشف می‌کند.