زنانی که رابطه جنسی دارند در حدود 80٪ در معرض خطر ویروس پاپیلومای انسانی (HPV) قرار دارند. عفونت HPV به تنهایی مستقیماً منجر به سرطان دهانه رحم نمی‌شود، اما فاکتورهای دیگری مانند سیگار کشیدن، مصرف داروهای ضدبارداری خوراکی به مدت طولانی، بیماری‌های مرتبط با مادر و سیستم ایمنی محرک‌های بسیار قدرتمندی هستند. اچ پی وی‌های کم خطر باعث کوندیلومای دستگاه تناسلی و نئوپلازی داخل بافت پوششی دهانه رحم (CIN) با درجه پایین می‌شوند. برای بیشتر (90٪) بیماران آلوده به HPV حداقل سه سال زمان خواهد برد تا ویروس کاملاً در اثر پاسخ ایمنی بدن از بین برود. هنگامی که سیستم ایمنی بدن بیمار مبتلا به HPV پرخطر به نوعی مهار شود یا وقتی ژنوم ویروس در DNA میزبان ادغام شود، تنظیم غیرطبیعی چرخه سلولی و به دنبال آن سرطان مهاجم اتفاق می‌افتد.
داده‌های کلینیکی نشان می‌دهد که درمان انتقال انتخابی بر اساس سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK) قوی برای بیماران سرطانی موثر واقع می‌شود. این مقاله با هدف پیشگیری و کنترل سریع ویروس پاپیلومای انسانی (HPV) که باعث سرطان دهانه رحم می‌شود، مکانیسم‌های نظارتی HPV بر روی سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK) را به طور خلاصه شرح داده و نقش مهم القای مصنوعی سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK) در عفونت اولیه HPV را نشان می‌دهد.
نقش سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK) در سیستم ایمنی ذاتی
سلولهای کشنده طبیعی ابتدا در بافت لنفوئید اصلی مغز استخوان ایجاد می‌شوند و در آنجا تحت انتخاب مثبت و منفی قرار می‌گیرند تا سلول‌هایی که خود را هدف قرار می‌دهند از بین بروند. پس از بلوغ، آن‌ها به بافت‌های لنفاوی ثانویه منتقل می‌شوند تا به بلوغ نهایی برسند.
سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK) بالغ دارای گیرنده‌های تحریکی و مهاری هستند که فعالیت سلول را کنترل می‌کنند، به عنوان مثال گیرنده‌های سلولهای بنیادی کشنده مانند ایمونوگلوبولین (KIR) و NKG2D. بیش از 20 گیرنده فعال کننده شناخته شده است که عملکرد پروتئین‌هایی را که معمولاً در سطح یک سلول وجود ندارند، تشخیص می‌دهند. گیرنده‌های مهاری به طور عمده پروتئین‌های MHC I خود را تشخیص می‌دهند. این امر به این دلیل است که بسیاری از ویروس‌ها با تنظیم کاهشی MHC کلاس I ، استراتژی‌های فرار سیستم ایمنی را تکمیل کرده‌اند، به این معنی که سیستم ایمنی بدن نمی‌تواند آنتی‌ژن‌های ویروسی آن‌ها را تشخیص دهد.
به طور کلی اگر تعادل بین سیگنال‌های مهاری و تحریکی وجود داشته باشد، سیگنال‌های مهاری بر سیگنال‌های تحریکی غلبه می‌کنند و سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK) فعال نمی‌شوند. به این معنی که سلول خودی کشته نمی‌شود. اما اگر به دلیل کاهش MHC I بر روی سطح سلول یا یک سیگنال فعال‌سازی بالا به دلیل افزایش تولید لیگاندهای استرس، سیگنال‌های مهاری کمی وجود داشته باشد، سلول کشنده طبیعی (سلول NK) فعال می‌شود.
پس از فعال شدن سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK)، گرانول‌های لیتیک آن‌ها که حاوی ماده شیمیایی سیتوتوکسیک هستند، در سلولهای آلوده قرار می‌گیرند. سیناپس ایمونولوژیکی قبل از آزاد شدن پرفورین‌ها و گراننزیم B بین سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK) و سلول آلوده تشکیل می‌شود. پرفورین‌ها منافذی را در غشاء ایجاد می‌كنند كه اجازه می‌دهد گرانزیم B آنزیم القاء مرگ را وارد سلول كند و باعث القاء آپوپتوز با واسطه كاسپاز و در نتیجه مرگ سلول شود. همچنین، سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK) فعال شده سیتوکین‌ها (IFN-γ و TNF-α) را تولید می‌کنند. سیتوکین‌ها اعضای دیگر سیستم ایمنی را به کار می‌گیرند و پاسخ به دست آمده را فعال می‌کنند.
سلولهای کشنده طبیعی(سلولهای NK) و ویروس پاپیلومای انسانی
واکسن Cervarix بطور غیرمستقیم سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK) فنوتیپ عملکردی را از طریق سلولهای دندریتیک با بیان IL-15 و فاکتور نکروز تومور (TNF) -α تحریک می‌کند. واکسن HPV مجاز دیگری برای سرطان دهانه رحم، Gardasil، تأیید شده است که باعث افزایش تعداد سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK) و تنظیم افزایشی سطح بروز گیرنده‌های آن از جمله NKG2D ، NKp30 و NKp46 می‌شود که نشان می‌دهد عملکرد سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK) پس از واکسیناسیون بهبود می‌یابد. در عمل، روش‌های درمانی مبتنی بر سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK) در مقایسه با سلولهای T اقتصادی‌تر است. برخی از محققان از سلول‌هایی که از نظر ژنتیکی با سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK) مرتبط هستند، برای جلوگیری از عود کارسینوم کبدی پس از پیوند کبد استفاده می‌کنند. در آلمان، ایمونوتراپی انتخابی سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK) در آزمایش‌های بالینی بر روی بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیر کوچک اعمال شده است.
به طور سنتی، سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK) در دسته سلولهای لنفاوی ذاتی طبقه‌بندی می‌شوند زیرا در برنامه‌ریزی سلول شرکت نمی‌کنند و گیرنده‌های خاص آنتی ژن پس از تحریک پاتوژن تولید نمی‌کنند. مطالعات اخیر حاکی از آن است که سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK) موش و انسان مانند ویژگی‌های “حافظه” رفتار می‌کنند. هنگامی که بدن بیمار با سیتومگالوویروس، ویروس هانتان یا ویروس چیکونگونیا آلوده شد، تعداد سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK) مثبت NKG2C به شدت افزایش یافت. این سلول‌ها در مقایسه با سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK) ساده، IFN-α بیشتری را برای از بین بردن سلولهای آلوده تولید می‌کنند. محققان سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK) مثبت NAG2C را از سرم بیماران CMV + و CMV− به ترتیب جدا کردند و به طور جداگانه به گیرندگان عفونت CMV تزریق کردند. معلوم شد که سلولهای NK مثبت NKG2C تحریک شده توسط CMV از سلولهای غیر تحریک شده قوی‌تر بودند. این یافته نشان می‌دهد که حساسیت زودرس باعث القای سلولهای حافظه NK می‌شود. IL-12 ، IL-18 و IL-15 به سوپرناتانت کشت سلولهای NK در شرایط آزمایشگاهی اضافه شدند، فنوتیپ سلولهای حافظه NK نیز می‌تواند القا شود. علاوه بر این، بلوغ سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK) به شدت توسط اپی ژنتیک کنترل می‌شود. ایجاد IFN-γ، پرفورین و آنزیم گرانول تحت تأثیر وضعیت متیلاسیون سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK) قرار دارد. چندین مولکول انتقال سیگنال و پروموتر فاکتور رونویسی سلولهای حافظه NK پس از عفونت سیتومگالوویروس بسیار متیله شدند و سطح ایجاد آن‌ها نسبتاً پایین بود.
تحقیقات در مورد سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK) در مقایسه با سایر سلولهای ایمنی هنوز ناکافی است. بهبود عملکرد بیولوژیکی معتبر سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK) در مراحل اولیه ضایعه موضعی دهانه رحم برای مقاومت به HPV بسیار مهم است. با وجود همه پیشرفت‌هایی که تاکنون حاصل شده است، ممکن است ندانیم که آیا بین زیرگروه‌های پرخطر و کم خطر در تنظیم سلولهای کشنده طبیعی (سلولهای NK) تفاوت وجود دارد یا خیر؟ آیا امکان تولید واکسن اختصاصی HPV از نوع خاص وجود دارد؟ این یک مسیر احتمالی برای تولید واکسن در آینده است و مطمئناً روش‌های جدید پیشگیری و درمان HPV را کشف می‌کند.
